Sistema de Submissão de Resumos, I Encontro de Iniciação Científica - 2011 (ENCERRADO)

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Mecanismos de resistência a múltiplas drogas (MDR): Avaliação do papel desempenhado por proteínas tirosina fosfatases e alterações do metabolismo energético
Alex Vitorio Amadio, Ana Carolina S. S. Galvao

Última alteração: 2011-09-14

Resumo


Introdução: Apesar dos avanços no conhecimento da gênese e progressão do câncer e do desenvolvimento de novas drogas antitumorais, as taxas de mortalidade em decorrência da doença ainda são bastante elevadas e têm sido relacionadas à emergência de resistência das células neoplásicas ao tratamento com drogas de diversas estruturas e mecanismos de ação (MDR – Multidrug resistance). Várias drogas inibidoras de membros da família de transportadores ABC, mais conhecidos mediadores de resistência em células tumorais, têm sido desenvolvidas mas nenhuma dessas novas drogas tem alcançado sucesso em avaliações clínicas. Dessa maneira, levando-se em consideração o caráter multifatorial da MDR, fica evidente a necessidade de um maior conhecimento sobre a diversidade de mecanismos moleculares associados à emergência da resistência tumoral, base para o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas de combate ao câncer.

Objetivos: Avaliar a contribuição de proteínas tirosina fosfatases (PTPs) e alterações do metabolismo energético para o desenvolvimento da resistência tumoral.

Metodologia: Células de leucemia mielóide crônica (CML) sensíveis à quimioterápicos (K562) e MDR (Lucena-1) foram avaliadas quanto a expressão e atividade de PTPs (western blotting, cinética enzimática), dependência em relação ao metabolismo glicolítico e mitocondrial  e consequências da inibição dessas vias metabólicas na sensibilidade à vincristina (MTT, exclusão do trypan blue).

Resultados: Os resultados sugerem que o desenvolvimento do fenótipo MDR em células de CML está associado ao aumento da expressão e atividade de PTPs, como pode ser observado pelos níveis acentuadamente maiores de expressão/atividade dessas enzimas detectados em Lucena-1. Adicionalmente, os resultados sugerem, de maneira inédita, que nem sempre a emergência do fenótipo MDR e a maior agressividade tumoral estejam associadas a um aumento da dependência celular em relação à metabolização da glicose pela via glicolítica. Lucena-1 parece ter grande dependência da metabolização aeróbica mitocondrial de outros substratos se comparada a K562. Por fim a associação da vincristina à inibidores da glicólise ou ciclo de Krebs/CTE não foi capaz de sensibilizar Lucena-1 aos efeitos do quimioterápico enquanto a mesma estratégia se mostrou efetiva em K562.

Conclusão: O fenótipo MDR envolve a modulação da expressão e atividade de PTPs assim como alterações no metabolismo energético celular. Tendo em vista as diferentes classes de quimioterápicos e seus diferentes tipos de ação, a avaliação do potencial terapêutico da associação de agentes anti-leucêmicos e reguladores do metabolismo necessita ser melhor estudada.